隨著無(wú)菌制劑的安全性受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注,除菌過(guò)濾器的質(zhì)量管理也越來(lái)越受到人們的重視。在無(wú)菌制劑的生產(chǎn)過(guò)程中,關(guān)鍵控制點(diǎn)無(wú)疑是無(wú)菌制劑的滅菌、無(wú)菌操作及除菌過(guò)濾等關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。
對(duì)很多產(chǎn)品尤其是采用100℃流通蒸汽滅菌的小容量注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō),由于不能過(guò)度滅菌,除菌過(guò)濾和無(wú)菌操作保證就顯得尤為重要。作為藥品監(jiān)管人員,以下我們將結(jié)合平時(shí)監(jiān)督檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在除菌過(guò)濾器管理中存在的問(wèn)題,談?wù)勛约旱目捶ê腕w會(huì)。
除菌過(guò)濾器的選擇
在注射劑的生產(chǎn)中,利用細(xì)菌不能通過(guò)致密小孔濾材的原理,將配制好的藥液使用適當(dāng)孔徑的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾,以去除藥液中的雜質(zhì)和細(xì)菌。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō),首先應(yīng)考慮該如何選擇除菌過(guò)濾器。一個(gè)良好的、與產(chǎn)品相匹配的過(guò)濾器應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件:
1.過(guò)濾器濾膜和結(jié)構(gòu)材料應(yīng)與過(guò)濾藥液具有良好的相容適應(yīng)性,過(guò)濾材料不得對(duì)被濾過(guò)成分有吸附作用,也不能釋放物質(zhì),不得有纖維脫落。
2.過(guò)濾器能夠通過(guò)起泡點(diǎn)試驗(yàn)等方式證明其孔徑的大小和濾器的完整性。
3.濾材應(yīng)能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。
4.濾材應(yīng)經(jīng)過(guò)恰當(dāng)而有效的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn),即微生物截留試驗(yàn)(注意應(yīng)在實(shí)際藥液而非注射用水的生產(chǎn)條件下,使用缺陷性假單胞菌驗(yàn)證對(duì)微生物的截留性能)。
除了以上基本條件外,在選擇除菌過(guò)濾器時(shí),還應(yīng)考慮到不同產(chǎn)品的特性。以生產(chǎn)中常見(jiàn)的筒式濾芯為例,不同起泡點(diǎn)壓力的濾芯價(jià)格會(huì)有很大不同。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō),選擇濾芯不但要考慮價(jià)格,更要考慮不同產(chǎn)品的要求,如凍干粉針的除菌過(guò)濾濾芯與***終滅菌的大小容量注射劑的除菌過(guò)濾濾芯應(yīng)該有不同的要求;而對(duì)***終滅菌的大、小容量注射劑產(chǎn)品來(lái)說(shuō),又有F0值是否大于8之分。對(duì)于不同的產(chǎn)品,應(yīng)充分評(píng)估其無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn),從而考慮使用不同起泡點(diǎn)的濾芯。
除菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試
為了確保除菌過(guò)濾器的過(guò)濾效果,需要對(duì)過(guò)濾器的使用前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試,以確保其過(guò)濾有效,而起泡點(diǎn)試驗(yàn)是目前主要的完整性測(cè)試方法。
對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō),首先應(yīng)建立過(guò)濾器的產(chǎn)品檔案,收集過(guò)濾器供應(yīng)商提供的相關(guān)資料。濾芯的***小起泡點(diǎn)是判斷濾芯完整性的重要依據(jù),在隨貨的產(chǎn)品說(shuō)明書中均有相關(guān)的***小起泡點(diǎn)的規(guī)定。
不同的材質(zhì)以及不同廠家生產(chǎn)的濾芯,其***小起泡點(diǎn)可能會(huì)有不同,各濾芯的起泡點(diǎn)應(yīng)以產(chǎn)品說(shuō)明書中規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力為準(zhǔn)。但有一點(diǎn)應(yīng)引起注意,過(guò)濾器生產(chǎn)企業(yè)提供起泡點(diǎn)壓力數(shù)據(jù)的試驗(yàn)潤(rùn)濕介質(zhì)通常為注射用水。而在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中,藥品生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)將藥液作為試驗(yàn)潤(rùn)濕介質(zhì);或者過(guò)濾前起泡點(diǎn)試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)為注射用水,過(guò)濾后起泡點(diǎn)試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液;或者過(guò)濾前、過(guò)濾后試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)均為藥液。不同的藥液會(huì)有不同的性質(zhì)。
同一個(gè)過(guò)濾器,用不同介質(zhì)潤(rùn)濕得出的起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)可能會(huì)有不同程度的區(qū)別。而現(xiàn)場(chǎng)檢查中我們發(fā)現(xiàn),很多企業(yè)都忽視了這個(gè)問(wèn)題,未對(duì)生產(chǎn)藥液與注射用水的起泡點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。
不少企業(yè)都只是簡(jiǎn)單照抄供應(yīng)商的數(shù)據(jù),有些企業(yè)甚至只是在起泡點(diǎn)測(cè)試相關(guān)SOP中規(guī)定一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn),而文件中又未規(guī)定使用過(guò)濾器濾材的材質(zhì)和供應(yīng)商,而不同供應(yīng)商的過(guò)濾器濾材起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)會(huì)有較大的差異。監(jiān)管人員也應(yīng)將通過(guò)驗(yàn)證得出的生產(chǎn)實(shí)際控制的起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)下發(fā)給生產(chǎn)崗位。
起泡點(diǎn)試驗(yàn)另一個(gè)值得注意的問(wèn)題是,該項(xiàng)試驗(yàn)在某種程度上可以認(rèn)為是一種對(duì)濾芯的破壞性試驗(yàn),同時(shí)起泡點(diǎn)值只是一個(gè)定性的值,從開始起泡到***后的群起泡是一個(gè)比較長(zhǎng)的過(guò)程,不能準(zhǔn)確地定量。
所以在試驗(yàn)時(shí)應(yīng)緩慢加壓,只要過(guò)濾器出口處出現(xiàn)連續(xù)氣泡即可。一味追求較高壓力易對(duì)濾芯造成損壞,從而給產(chǎn)品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。我們認(rèn)為,用擴(kuò)散流法測(cè)試過(guò)濾器的完整性更為合理。
擴(kuò)散流測(cè)試是指當(dāng)氣體壓力在濾芯起泡點(diǎn)值的80%時(shí),這時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)大量的氣體穿孔而過(guò),只是少量的氣體先溶解到液相的隔膜中,然后從該液相擴(kuò)散到另一面的氣相中,這部分氣體稱之為擴(kuò)散流。測(cè)量擴(kuò)散流值是一個(gè)定量值,不但能準(zhǔn)確地確定過(guò)濾器的完整性,而且還能反映出膜的孔隙率、流量和有效過(guò)濾面積等方面的問(wèn)題。